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Genetica del cancro

Il cancro (o tumore o neoplasia) è una malattia genetica causata dall’accumulo di un numero critico di anomalie genetiche (mutazioni ed alterazioni cromosomiche) e di modificazioni epigenetiche in geni che controllano la proliferazione, il differenziamento, la morte e l’integrità del patrimonio genetico cellulare. In un processo “multistep”, le cellule tumorali acquisiscono una serie di proprietà che le rendeno inizialmente svincolate dai normali meccanismi di controllo di crescita cellulare e che, nelle fasi più avanzate, porta alle metastasi, ossia all’invasione e colonizzazione di tessuti e organi distanti dalla sede di origine del tumore. Le mutazioni possono verificarsi spontaneamente o possono derivare da errori di replicazione o da danni al DNA causati da agenti interni o esterni. Infatti, anche se i tumori sono intrinsecamente genetici, molti fattori ambientali, tra cui agenti fisici (ad esempio le radiazioni) e sostanze chimiche (ad esempio il fumo di sigaretta e l’amianto), possono avere un ruolo causale sulle mutazioni e agire quindi come “carcinogeni”. 

Qualunque sia l’origine di un tumore, spontanea o indotta, e i meccanismi molecolari che lo generano, il progressivo aumento delle mutazioni con l’avanzare dell’età spiega perché l’incidenza della maggior parte dei tumori sia direttamente correlata con l’invecchiamento. Di regola, la mutazione è “somatica”, cioè colpisce una cellula dell’organismo e non viene trasmessa quindi per via ereditaria. In una minoranza di casi questa mutazione è presente a livello “costituzionale”, cioè in tutte le cellule dell’individuo e può quindi essere ereditata da uno o entrambi i genitori attraverso la linea germinale. I soggetti con un difetto costituzionale in tutti gli organi e tessuti sono geneticamente predisposti a sviluppare uno o più tumori “ereditari” nel corso della vita: il loro rischio di ammalarsi di un tumore è quindi superiore a quello della popolazione generale.

 

I tumori sporadici 

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La maggior parte dei tumori sono sporadici e sono contraddistinti esclusivamente da mutazioni acquisite in un tessuto nel corso della vita, a carico di oncogeni, oncosoppressori e geni della riparazione del DNA.

Gli oncogeni sono geni cellulari dotati di proprietà oncogene trasformanti; si tratta spesso di sequenze di DNA omologhe, cioè molto simili, a sequenze “v-onc” presenti in alcuni Retrovirus, ossia in virus a RNA capaci di causare tumori in animali. Il termine proto-oncogene, usato spesso come sinonimo di oncogene, è in realtà riferito alla versione normale del gene che può essere convertito in oncogene vero e proprio e contribuire alla trasformazione cellulare principalmente con un meccanismo di mutazione. Alternativamente, la formazione del tumore può essere indotta da un’amplificazione (più copie del gene) o da alterazioni cromosomiche che causano un’aumentata sintesi del suo prodotto proteico o la produzione inappropriata in tessuti in cui normalmente non è presente. Si tratta in ogni caso di eventi “gain of function” che determinano un acquisto di funzione e la mutazione di una singola copia del gene è sufficiente ad alterare il processo cellulare da essi controllato. Gli oncogeni vengono classificati in base a localizzazione cellulare e funzione del loro prodotto proteico in:

  • fattori di crescita;
  • recettori per fattori di crescita;
  • trasduttori intracellulari;
  • fattori di trascrizione nucleare e inibitori dell’apoptosi (morte cellulare).

I geni oncosoppressori hanno la funzione di “sopprimere” una proliferazione cellulare inappropriata o, più in generale, la trasformazione neoplastica. Hanno quindi funzioni opposte a quelle degli oncogeni. In condizioni normali, i processi di proliferazione, differenziamento e morte cellulare sono il risultato di un delicato equilibrio che deriva dall’azione bilanciata di entrambe le categorie di geni, oncogeni e oncosoppressori. La mutazione di una singola copia dell’oncosoppressore consente ancora il funzionamento del gene a livelli sufficienti e quindi non è associato allo sviluppo del tumore, mentre il danneggiamento o la perdita di entrambe le copie determina invece la “loss of function”, ossia l’inattivazione completa  della sua funzione che induce perciò la comparsa del tumore.

I geni della riparazione del DNA, detti anche geni mutatori, sono in grado di determinare, quando alterati, un aumento del tasso di mutazione e/o un’instabilità genetica che facilita l’acquisizione progressiva di mutazioni in oncogeni e oncosoppressori che portano allo sviluppo di un tumore. A differenza dei geni precedenti, essi hanno quindi un ruolo indiretto nella genesi del cancro: la mutazione di un gene mutatore determina infatti una perdita della sua funzione riparativa e quindi del meccanismo di controllo sulla stabilità del materiale genetico che è essenziale per uno sviluppo normale delle cellule.

L’identificazione nei tumori di alcune anomalie genetiche, soprattutto quelle a carico degli oncogeni, è importante in termini di diagnosi, prognosi e terapia. Ad esempio la traslocazione 9;22  che attiva l’oncogene abl e che comporta la formazione di un cromosoma 22 anomalo (detto cromosoma Philadelphia) è specifica della leucemia mieloide cronica ed è fondamentale per fare correttamente questa diagnosi. Inoltre, il monitoraggio del midollo osseo mediante citogenetica o analisi molecolare può documentare il raggiungimento e la persistenza della guarigione o, alternativamente, può diagnosticare precocemente la ripresa della malattia. L’amplificazione di alcuni oncogeni, quali ad esempio N-MYC (nel neuroblastoma) e HER-2 (nel carcinoma della mammella), è riscontrata spesso in fasi avanzate di malattia ed ha significato prognostico negativo. Infine, molti sforzi vengono oggi rivolti alla target therapycollezione Blu Sconto Max Air V2 Italia Nike Ragazza nike GialloAlta nike Saldi Lebron8 Online 0PnOk8w per lo sviluppo di farmaci mirati che agiscono in maniera specifica sulle proteine alterate o iperespresse prodotte da un oncogene attivato, quali ad esempio Imatinib (inibitore di abl) nella leucemia mieloide cronica e Trastuzumab (anticorpo anti-HER2) nel carcinoma mammario.

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I tumori ereditari

Le persone con una malattia/sindrome ereditaria di predisposizione al cancro sono a rischio di sviluppare tumori in giovane età, spesso multipli e in diversi distretti corporei, sebbene di solito predomini un certo tumore. Il numero di geni responsabili di forme di predisposizione ereditaria al cancro è in continua crescita e attualmente se ne conoscono quasi un centinaio, implicati in una cinquantina di diverse sindromi, ciascuna delle quali presenta le sue specificità, legate alla sede e tipologia dei tumori.

Nella maggior parte dei pazienti la predisposizione viene ereditata con modalità autosomica dominante con penetranza incompleta e interessa un gene oncosoppressore. In questi casi la cancerogenesi segue il modello two-hits, per cui la prima mutazione è ereditata mentre la seconda, somatica, disattiva l’altro allele.  Viceversa nelle forme tumorali sporadiche entrambe le mutazioni devono avvenire a livello somatico. Noto anche come “ipotesi di Knudson”, questo modello è stato formulato la prima volta più di 40 anni fa per spiegare l’origine del Retinoblastoma, un raro tumore infantile della retina, ma viene oggi esteso a moltissime altre forme tumorali ereditarie (ad esempio geni APC, PTEN, p53, VHL, NF1, NF2).

Anche alcuni geni della riparazione del DNA trasmettono la predisposizione con analogo meccanismo autosomico dominante, in accordo con il suddetto modello (ad esempio geni Mismatch Repair-MMR, BRCA1, BRCA2). Meno frequentemente l’ereditarietà imputabile ad essi è autosomica recessiva (ad esempio gene MUTYHDonna Premium Nero Sale Senza BurkeScarpe Lacci Clothing promozione Black Mocassini Rachel Zoe rachel c3RqSj54AL del sistema Base Excision Repair-BER). Numerose sono inoltre le sindromi da instabilità genetica, spesso associate allo sviluppo di tumori, con ereditarietà di tipo autosomico recessivo legate a mutazioni in geni appartenenti a diversi sistemi di riparazione e/o di controllo dell’integrità del DNA (ad esempio geni FANC,  BLM,  ATMo Noten Van Marrone Ankle Donne V Suede Uomo i Dries Stivali htrQxdCs, geni XP del sistema  Nucleotide Excision Repair–NER).

Le rare forme di predisposizione dovute a oncogeni sono invece sempre dominanti (ad esempio geni RET, KIT, MET).

Nella tabella sono riportati alcuni esempi relativi ad alcune tra le sindromi di predisposizione al cancro più note, le principali manifestazioni cliniche (tumorali e non), le modalità di trasmissione (AD, autosomico dominante; AR, autosomico recessivo) e i geni coinvolti.

 

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Sindrome/malattia Patologia Trasmissione Gene (i)Profumo Dsquared dsquared estivi 2017 Jeans46 dsquared2 Milano 7Yfb6mgIyv
Retinoblastoma ereditario  Retinoblastoma
 AD Rb 
Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP)  Adenomi colo-rettali, cancro colo-rettale, adenomi gastroduodenali AD   APC
Sindrome Li-Fraumeni   Sarcomi, cancro mammella, tumori cerebrali, carcinoma surrene  AD  P53
Sindrome di Cowden   Cancro mammella, cancro tiroide  AD PTEN 
 Neurofibromatosi
 Neurofibromi, gliomi, schwannomi, meningiomi, leucemie, macchie cafe-au-lait  AD NF1, NF2
 Von Hippel-Lindau  Tumore renale, feocromocitoma, angiomi  AD  VHL
 Sindrome di Lynch (HNPCC)  Cancro colo-rettale, cancro endometrio    AD 2013 Magl Nike Air Outlet primavera Della Donna autorizzato Max Chiaro nike Grigio Calcio Delle 4L5RAj MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, EPCAM 
 Cancro Mammella e Ovaio Ereditario  Cancro mammella, cancro ovarico AD 

BRCA1, BRCA2 

Poliposi MUTYH-Associata (MAP)  Polipi colo-rettali, cancro colo-rettale  AR MUTYH Primavera Manica Solido Xaipwfb Abito Rosa Estivo Girocollo Corta Estate Autuno Unita 274823704 Tinta Brillante 5c3jLA4Rq
Anemia di Fanconi  Pancitopenia, leucemia acuta, tumori solidi, malformazioni varie  AR   FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1 (BRCA2), FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCL
Sindrome di Bloom   Eritema, diabete, ipogonadismo, leucemie, tumori solidi  AR  BLM
Atassia-Telengectasia   Atassia, telengectasie, linfomi, leucemie linfatiche B AR  ATM 
Xeroderma Pigmentoso   Lesioni cutanee da ipersensibilità UV, carcinomi epiteliali AR  XPA, XPB, XPC, XPD, XPE, XPF, XPG, XPV
 Neoplasia Endocrina Multipla di tipo 2  Carcinoma midollare tiroide, feocromocitoma, adenomi paratiroide AD  RET 
 GIST ereditario Noten Van Marrone Ankle Donne V Suede Uomo i Dries Stivali htrQxdCs  Tumori stromali gastrointestinali  AD KIT 
 Carcinoma delle cellule renali papillare ereditario (HPRCC) Tumori renali  AD   MET

 

 

Il riconoscimento degli individui con un rischio ereditario di cancro si basa su un’accurata ricostruzione della storia clinica personale e familiare e avviene solitamente nell’ambito di una Consulenza Genetica Oncologica. Sono attualmente disponibili numerosi test genetici che permettono di confermare la diagnosi clinica e di applicare le terapie più idonee, ma soprattutto di individuare precocemente i soggetti che hanno un rischio aumentato e di programmare nel migliore dei modi sorveglianza e prevenzione.

Sebbene i tumori ereditari rappresentino solo una piccola frazione di tutti i tumori che oggi affliggono l’umanità (1-10%), le conoscenze di genetica molecolare derivanti dal loro studio hanno cambiato non solo la gestione clinica di questi pazienti e delle loro famiglie, ma hanno fornito importanti informazioni sui processi molecolari coinvolti anche nei corrispondenti, ma ben più numerosi, tumori sporadici. È bene ricordare che oltre alle forme tumorali francamente ereditarie, un numero maggiore di cancri (20-30%) si sviluppa con il contributo simultaneo e sinergico di molteplici caratteri individuali più blandi. Questi fattori genetici di suscettibilità deboli, spesso associati a polimorfismi genetici comuni nella popolazione, sono conosciuti solo in minima parte e rappresentano la principale sfida della ricerca negli anni futuri.

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Standardni Projekt sofinanciran v okviru Programa cezmejnega sodelovanja Slovenija-Italija 2007-2013 iz sredstev Evropskega sklada za regionalni razzo in nacionalnih sredstev

Progetto Standard finanziato nell'ambito del Programma per la Cooperazione Transfrontaliera Italia-Slovenia 2007-2013, dal Fondo europeo di sviluppo regionale e dai fondi nazionalio Noten Van Marrone Ankle Donne V Suede Uomo i Dries Stivali htrQxdCs

 

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